Pathogenese
Die Pathogenese der PsA ist bis heute nicht vollständig verstanden, insbesondere auch der Übergang einer Psoriasis in eine entzündliche Gelenkerkrankung, welche mit diversen systemischen Komorbiditäten und damit auch einer eingeschränkten Lebenserwartung einhergeht. Ein Zusammenspiel verschiedener genetischer Risikokonstellationen mit Umwelteinflüssen und einer systemischen Inflammation scheint zur Entwicklung einer PsA zu führen [5].
Diverse Biomarker wurden identifiziert, die helfen könnten, diejenigen Psoriasis-Patienten zu identifizieren, die eine PsA entwickeln. Setu et al. identifizierten aus einer Auswahl von zuvor über massenspektometrische Proteomics-Analysen befallener Haut- und Synoviaproben gewonnenen Biomarkern neben CRP die beiden Serumbiomarker Mac-2-binding protein (M2BP) und Integrin β5 (ITGβ5), welche unabhängig mit einer PsA assoziiert waren [6]. Auch das CXCL-10-Serumlevel scheint Patienten mit PsA von Psoriasis-Patienten zu unterscheiden [7].
Eine MRT-Studie der Füße von Patienten mit Psoriasis fand eine subklinische Arthritis in 30 % der Patienten [8]. Ob diese der Entwicklung einer PsA vorausgeht, ist aktuell noch nicht untersucht. Die Synovitis einer PsA unterscheidet sich grundlegend von der Synovitis der rheumatoiden Arthritis (RA). Es kommt in der Synovia zu einer Angiogenese, welche die Migration von Leukozyten erleichtert und zu einer persistierenden Infiltration von Immunzellen in das Gelenk führt [5].
Neben der Synovitis ist die Enthesitis eine charakteristische Manifestation der PsA, welche bei ca. einem Drittel der Patienten vorliegt. Hierbei kommt es, getriggert durch mechanischen oder auch infektiösen Stress, zu der Aktivierung von Prostaglandin E2 (PGE2) und IL-23, was wiederum zu einer Vasodilatation und Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF und IL-17 führt [9]. IL-17 scheint die Inflammation zu verstärken und u. a. zu einer Migration von Neutrophilen zu führen. In der Folge kommt es zu einem Remodelling des mesenchymalen Gewebes und einer Knochenneubildung [9].
Bereits seit einigen Jahren wird postuliert, dass ein Trauma im Sinne eines „tiefen Koebner-Phänomens" zu dem Beginn einer PsA führen könnte [10]. Eine Studie konnte nun in der Datenbank des Gesundheitssystems in Großbritannien eine Assoziation zwischen einem Trauma, welches Knochen und oder Gelenke betrifft, und dem Beginn einer PsA zeigen, wohingegen Haut- oder Nervenverletzung keinen Risikofaktor darstellten [11].
Beurteilung der Krankheitsaktivität und des Therapieansprechens
Die Krankheitsaktivität und -auswirkung der PsA ist aufgrund der Bandbreite der Erkrankung schwierig standardisiert zu erfassen und daher Gegenstand aktueller Forschung. Da kein spezieller validierter Score existiert, wird aktuell in den meisten Studien eine Verbesserung des American College of Rheumatology Index um 20 % (ACR20) als primärer Endpunkt verwendet, welcher eigentlich für die rheumatoide Arthritis verwendet wurde und daher den Fokus auf periphere Gelenkmanifestationen legt.
Für die Messung der Krankheitsaktivität der PsA wurden diverse sogenannte Composite Scores, die verschiedene Krankheitsmanifestationen berücksichtigen, vorgeschlagen. Zu den Composite Scores gehören u. a. der Psoriatic ArthritiS Disease Activity Score (PASDAS), der Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) Composite scorE (GRACE) und der Composite Psoriatic Disease Activity Index (CPDAI). Die 2015 veröffentlichte TICOPA (TIght COntrol of Psoriatic Arthritis) Studie [12] konnte zeigen, dass ein Treat-to-Target-Konzept bei der PsA mit engmaschigen Visiten alle vier Wochen, verglichen mit einer Standardversorgung, eine signifikante Verbesserung der Outcomes wie ACR20 (62 % vs. 44 %) und Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75 (59 % vs. 33 %) nach 48 Wochen erbrachte. In einer Post-hoc-Analyse wurden nun die Composite Scores PASDAS, GRACE und CPDAI zur Messung der Krankheitsaktivität der TICOPA-Patienten zu Woche 0, 24 und 48 verglichen [13]. Hier konnten alle drei Scores Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen, wobei die jeweiligen Unterschiede für Patienten mit Oligoarthritis kleiner waren. Der PASDAS umfasst neben Informationen zu Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, CRP und dem Global Assessment von Patienten und Arzt auch den SF-36, was ihn zeitaufwendig macht, da der Patient 36 Fragen zu beantworten hat. Daher wurde eine Modifikation vorgeschlagen, welche stattdessen den kürzeren SF-12 verwendet und sich dennoch in der Krankheitsaktivitätsbeurteilung nicht vom PASDAS unterscheidet [14].
Neben dem Vorteil einer umfassenden Beurteilung der Aktivität auch unterschiedlicher Manifestationen der PsA, die sicherlich ihren Stellenwert in Studien hat, haben Composite Scores den entscheidenden Nachteil, dass sie aufgrund ihrer Komplexität in der täglichen Routine schwer einzusetzen sind. Bis heute hat sich jedoch noch keiner der verschiedenen Scores in der klinischen Routine etablieren können. Um das empfohlene Treat-to-Target-Konzept in der Psoriasis-Arthritis [15] dennoch auch im klinischen Alltag umsetzen zu können, scheint die Anwendung einfacherer Scores sinnvoll, wie etwa die Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient/Arzt oder die Bewertung der minimalen Krankheitsaktivität (minimal disease activity, MDA). Von Smolen et al. wird die Anwendung des Disease Activity index for PSoriatic Arthritis (DAPSA) [16] empfohlen. Der DAPSA berechnet sich als Summe aus geschwollenen Gelenken (von 66) + schmerzhaften Gelenken (von 68) + globale Patienteneinschätzung der Krankheitsaktivität (Patient Global Assessment, PtGA, in cm auf der visuellen Analogskala [VAS]) + Schmerzintensität (PtPain, in cm VAS) + CRP (in mg/dl). Der DAPSA stellt somit einen unidimensionalen Score da, der v. a. die Gelenkmanifestationen beurteilt. Allerdings werden über die globale Patienteneinschätzung und Abfragung der Schmerzen indirekt auch weitere Manifestationen, wie z. B. Hautmanifestationen, berücksichtigt. Außerdem können Hautmanifestationen und die entzündliche Gelenkerkrankung in ihrer Aktivität divergieren, weshalb eine getrennte Evaluation dieser z. B. über DAPSA und PASI sinnvoll sein kann.
Die Arzteinschätzung der Krankheitsaktivität (Physician Global Assessment, PGA) anhand einer visuellen Analogskala ist ein weiteres Maß der Krankheitsaktivität. Eine multizentrische GRAPPA-Studie konnte zeigen, dass das PGA ein verlässliches Tool zur Beurteilung der Krankheitsaktivität darstellt, obwohl dieses von der Patientenselbstbeurteilung abweichen kann.
Da sich die Aktivität der muskuloskelettalen und dermatologischen Symptome unterscheiden kann, wird die gleichzeitige Anfertigung von zwei PGA (PhysMSK und PhysSk) empfohlen [17]. Die PsA geht einher mit körperlicher Beeinträchtigung. Diese wird mit dem aus der RA stammenden Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) erfasst, da es auch hier keinen PsA-spezifischen Score gibt. Der HAQ-DI ist auch in der PsA validiert, erfasst aber z. B. Hautsymptome nur unzureichend [18]. In der ADEPT-Studie mit Patienten unter Adalimumab-Therapie war ein höherer HAQ-DI-Score der Baseline-Faktor, welcher als negativer Prädiktor die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer minimalen Krankheitsaktivität reduzierte [19].
Minimale Krankheitsaktivität
Bereits 2010 wurden von Coates et al. folgende 7 Kriterien einer minimalen Krankheitsaktivität publiziert, von denen mindestens 5 erfüllt sein müssen [20]:
- Höchstens ein schmerzhaftes Gelenk (tender joint count, TJC ≤ 1)
- Höchstens ein geschwollenes Gelenk (swollen joint count, SJC ≤ 1)
- PASI ≤ 1 oder Body Surface Area (BSA) ≤ 3
- Patienteneinschätzung der Schmerzen auf der visuellen Analogskala (VAS) ≤ 15
- Patienteneinschätzung der globalen Krankheitsaktivität VAS ≤ 20
- HAQ-Disability Index (HAQ-DI) ≤ 0,5
- Höchstens ein schmerzhafter Enthesitis-Punkt
Die MDA bietet ein stabiles Assessment der Krankheitsaktivität und des Therapieansprechens auch in der Standardversorgung, wie kürzlich für PsA-Patienten unter Adalimumab gezeigt werden konnte [21]. Hier konnten Patienten, die nach 6 Monaten Behandlung eine MDA erreichten, diese meist über mindestens 24 Monate beibehalten.
Von großem Interesse wäre es natürlich, das Erreichen und Nichterreichen einer MDA vorhersagen zu können. In einer vor Kurzem veröffentlichten Beobachtungsstudie erreichte von 148 PsA-Patienten unter Biologika-Therapie ca. ein Viertel eine MDA nach 15 Monaten. Patienten, die keine MDA erreichten, hatten bereits zur Baseline mehr schmerzhafte Gelenke (einen höheren TJC) und schlechtere Patienten-reported Outcomes wie Schmerzen, Fatigue, HAQ-DI, BASDAI und BASFI [22]. Auch andere Studien erstellten den HAQ-DI als negativen Prädiktor für das Erreichen einer MDA [19, 23] sowie eines höheren TJC [23]. Dies betont die Wichtigkeit einer Erfragung und Beachtung der Patienteneinschätzung. Die aktuell rekrutierende UPSTREAM-Studie (Ultrasound in PSoriatic arthritis TREAtMent) untersucht neben klinischen auch sonografische und damit objektive Prädiktoren für das Erreichen einer MDA [24].
Personalisierte Medizin
Ein globales Therapieziel ist es, für jeden individuellen Patienten die auf ihn passende Therapie zu finden. Weshalb einige Patienten auf eine Therapie besser ansprechen als andere, ist aktuell noch nicht bekannt. Gerade bei der Vielzahl der aktuell vorhandenen Therapiemöglichkeiten in der PsA wäre es wünschenswert, einen prädiktiven Test zu entwickeln, der ein Ansprechen auf bestimmte Therapiestrategien vorhersagt.
Eine Studie von Miyagawa et al. verglich 64 PsA-Patienten, die auf MTX unzureichend angesprochen hatten, miteinander [25]. 26 der Patienten erhielten eine Biologika-Therapie in Abhängigkeit vom Phänotyp ihrer peripheren T-Helferzellen, welcher mit Durchflusszytometrie untersucht wurde. Die Patienten wurden hiernach in 4 Gruppen eingeteilt, je nach Dominanz der TH1- und TH17-Zellen, und erhielten anschließend Secukinumab bei TH17-Zell-Dominanz, Ustekinumab bei TH1-Zell-Dominanz und ansonsten TNF-Blocker oder Secukinumab (Standard-Biologika-Therapie). Nach 6 Monaten erreichten 92 % der Patienten mit personalisierter Biologika-Therapie eine „low disease activity", verglichen mit 55 % der anderen 38 Patienten, die eine Standard-Biologika-Therapie erhielten.
Trotz einiger Limitationen der Studie hinsichtlich niedriger Fallzahl, ungleicher Geschlechtsverteilung in beiden Studiengruppen, verschiedener Outcome-Parameter und keinem Unterschied in den PASI-Scores eröffnet sie das Feld für weitere Forschung, die es ermöglichen könnte, die optimale Therapie für den individuellen PsA-Patienten zu finden [26].