HOT – How to treat
Die Therapiemöglichkeiten der PsA haben sich in den letzten 20 Jahren grundlegend verändert und umfassen nun eine große Bandbreite aus verschiedenen Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs), Biologika und synthetischen zielgerichteten Therapieoptionen, welche sich nahezu permanent erweitern. Die aktuellen Behandlungsempfehlungen der Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) [27] sind zuletzt im Jahre 2015 überarbeitet worden. Daher werden einige der zugelassenen Substanzen darin noch nicht berücksichtigt, welche z. T. in den amerikanischen Behandlungsempfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) von 2018 bereits bedacht werden [29]. 2020 wurde eine neue Fassung der EULAR-Leitlinie veröffentlicht [28].
Eine frühe Behandlung verbessert den klinischen Outcome und setzt eine frühe Diagnosestellung voraus [30, 31]. Auch heute noch vergeht bei Patienten mit PsA eine längere Zeit bis zur Diagnosestellung als bei der rheumatoiden Arthritis [32]. Bei einem Großteil der Patienten (ca. 90 %) liegt zuerst die Psoriasis vor und anschließend entwickelt sich häufig synchron oder innerhalb der ersten 10 Jahre nach Erstdiagnose eine PsA [1]. Die Inzidenz für PsA bei Patienten mit Psoriasis beträgt ca. 2,7 % pro Jahr, wobei Risikofaktoren hierfür eine Nagelbeteiligung, die Schwere der Psoriasis, das Vorhandensein einer Uveitis sowie ein niedriges Bildungsniveau sind [33]. Verschiedene Screening Tools wurden entwickelt, um Patienten mit PsA unter den Psoriasis-Patienten frühzeitig zu erkennen, alle bisher untersuchten haben jedoch eine niedrige Spezifität [34, 35]. In Großbritannien wird aktuell der PEST-Fragebogen empfohlen, welcher mit einer Sensitivität von 0,68 und einer Spezifität von 0,71 in einer Querschnittsstudie als bester von drei miteinander verglichenen Screening Tools abschnitt [35] und aufgrund seiner 5 Fragen einfach und praktikabel ist [36]. Der PEST-Fragebogen beinhaltet 2 Fragen über Arthritis und je eine bezüglich Nagelbeteiligung, Fersenschmerz und Daktylitis. Der kürzlich entwickelte CONTEST-Screeningbogen, der darüber hinaus weitere Fragen für Rückenschmerzen enthielt, um auch axiale Formen der PsA besser zu detektieren, zeigte keine bessere Performance als der einfachere PEST-Bogen [34].
Sowohl die GRAPPA- als auch die EULAR-Empfehlungen formulieren übergeordnete Prinzipien, wobei nur die EULAR direkt ein Treat-to-Target-Konzept empfiehlt, welches als Remission oder minimale Krankheitsaktivität definiert wird. Außerdem wird die Bedeutung von extraartikulären Manifestationen, metabolischem Syndrom, kardiovaskulären Erkrankungen und weiteren Komorbiditäten wie chronische Niereninsuffizienz, Osteoporose, Tumorerkrankungen, Depression, Lebererkrankungen, chronische Infektionen mit Hepatitis B und C sowie HIV hervorgehoben. Auch die verschiedenen Krankheitsdomänen sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Dies umfasst neben dem Vorhandensein von Arthritis, Daktylitis, Enthesitis, axialer Manifestationen, Hautbeteiligung und Nagelbeteiligung auch extraartikuläre Manifestationen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Uveitis sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Diesem Fakt tragen besonders die GRAPPA-Empfehlungen Rechnung, die die Therapieempfehlungen je nach Krankheitsmanifestation aufschlüsseln [27].
DIE EULAR-EMPFEHLUNGEN sehen ein Stufenschema der Therapie bei PsA vor. Zunächst sollte bei Patienten mit Mono- oder Oligoarthritis ohne Prädiktoren einer schlechten Prognose sowie bei Patienten mit Enthesitis und bei Patienten mit axialem Befall mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum sowie ggf. intraartikulärer Kortisoninjektion therapiert werden.
Kommt es hierunter bei Patienten mit peripherer Arthritis nicht zu einer ausreichenden Besserung oder liegen ungünstige Prognosefaktoren vor, so wird die Gabe von einem konventionellen synthetischen DMARD (csDMARDs) empfohlen: Methotrexat bei einem relevanten Hautbefall, ansonsten Leflunomid oder Sulfasalazin. Im nächsten Schritt, welcher im Falle einer axialen Beteiligung oder Enthesitis sofort nach dem 1. Schritt folgen sollte, kommt eine Biologika-Therapie zum Einsatz. Hier werden TNF-alpha-Blocker oder IL-12/-23-Inhibitoren (nicht bei axialer Beteiligung) oder IL-17-Inhibitoren empfohlen, wobei die letzteren zwei Gruppen bei einem relevanten Hautbefall vorrangig in Erwägung gezogen werden sollten.
Targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) – JAK Inhibitoren und nachrangig auch PDE-4-Inhibitoren – können dabei ebenfalls berücksichtigt werden, wenn die Verwendung von bDMARDs aus irgendeinem Grund nicht möglich oder nicht erwünscht ist. Abatacept wird ebenfalls erst nach anderen bDMARDs empfohlen.
DIE GRAPPA-EMPFEHLUNGEN unterscheiden sich hiervon geringfügig und unterteilen die Therapie je nach vorhandener Krankheitsmanifestation [37]. Bei axialer oder enthesaler Manifestation wird ebenso wie in den EULAR-Empfehlungen der direkte Beginn einer Biologika-Therapie ohne csDMARD Therapie empfohlen. Im Gegensatz zur EULAR empfiehlt die GRAPPA Methotrexat nicht als präferiertes csDMARD, sondern neben verschiedenen anderen csDMARDs wie Leflunomid und Sulfasalazin ohne spezifische Präferenz. Kommt es zu einem Einsatz einer Biologika-Therapie, welche nach GRAPPA-Empfehlung auch bei besonders schwerer oder aktiver peripherer Arthritis oder Hautbeteiligung ohne vorherige csDMARDTherapie erfolgen kann, so empfiehlt die GRAPPA auch hier TNF-Inhibitoren neben IL-17- (z. B. Secukinumab) und IL-12/-23-Inhibitoren (z. B. Ustekinumab). Auch hinsichtlich des Einsatzes von Apremilast gibt es Unterschiede in beiden Empfehlungen: Während EULAR den Einsatz empfiehlt als Zweitlinie nach Methotrexat, falls Biologika-Therapie kontraindiziert ist, ermöglicht GRAPPA zusätzlich v. a. bei Patienten mit Nagelbefall den Einsatz von Apremilast auch vor einer csDMARD-Therapie.
Aktuell befinden sich verschiedene THERAPIEOPTIONEN in unterschiedlichen Stadien der klinischen und präklinischen Entwicklung bzw. Zulassung.
Die Wirksamkeit einer IL-17-Inhibition in der PsA ist durch die beiden bereits zugelassenen IL-17A-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab bereits gut belegt. Die Wirksamkeit einer Blockade des IL-17-Rezeptors mittels Brodalumab [38] wurde in zwei Studien untersucht (AMVISION-1 [NCT02029495] und AMVISION-2 [NCT02024646]). Ob die breitere IL-17-Inhibition Vorteile gegenüber der IL-17A-Inhibition bringt, wie es bei In-vitro-Modellen in Synoviozyten von PsA-Patienten gezeigt werden konnte, bleibt in klinischen Studien zu analysieren [40]. Aktuell gibt es zwei Head-to-Head-Studien, die eine Überlegenheit der IL-17A-Blockade vs. TNF-Inhibitoren untersuchen (NCT02745080, NCT03151551). Erste Ergebnisse der SPIRIT-H2H-Studie, welche die Behandlung von csDMARD-naiven PsA-Patienten mit Ixekizumab vs. Adalimumab analysiert, zeigten eine Überlegenheit des IL17-A-Blockers im Erreichen eines kombinierten Endpunkts (PASI100 plus ACR50-Antwort) nach 24 Wochen (36 % vs. 28 %) [41], was durch eine bessere Wirksamkeit bei dem Hautendpunkt (PASI100) erklärt werden kann.
Neben Ustekinumab, als p40-Blocker gleichzeitig IL-23 und IL-12 inhibierend, ist Guselkumab ein spezifischer IL-23-Inhibitor (über eine p19-Blockade) - für die PsA zugelassen, weitere IL-23 Blocker (Risankizumab und Tildrakizumab) befinden sich in klinischer Testung für die Indikation. Risankizumab war in einer Phase-IIa-Studie hinsichtlich des primären Endpunktes einer ACR20-Antwort überlegen gegenüber Placebo (57–65 % vs. 38 %) [43]. Die Wirksamkeit von Tildrakizumab in der PsA wird aktuell in Phase-II/III-Studien untersucht. Interessant wird sein, ob die p19-IL-23-Blockade bei der PsA einer TNF- und p40-Blockade überlegen ist, wie es bei der Psoriasis bereits gezeigt werden konnte [44–47].
Seit Kurzem zugelassen ist Abatacept, welches über den CD80/86-CD28-Signalweg die T-Zell-Kostimulation hemmt. In Studien wurde die Wirksamkeit auf Gelenkmanifestationen belegt, auf die Psoriasis selbst scheint Abatacept jedoch kaum Wirkung zu haben, sodass die Zulassung der EMA ausdrücklich nur für diejenigen PsA-Patienten ist, die unzureichend auf cs-DMARDs angesprochen haben und bei denen die Hautbeteiligung keine andere Biologika-Therapie erforderlich macht [48].
Als tsDMARDs sind aktuell von EMA und FDA Apremilast, ein Phosphodiesterase(PDE)-4-Hemmer, sowie Tofacitinib und Upadacitinib als Januskinase(JAK)-Hemmer zugelassen. JAK-Inhibitoren wirken über eine Blockade des intrazellularen Signalweges von diversen Rezeptoren, u. a. denen von Zytokinen wie dem IL-12- und IL-23-Rezeptor. Auch wenn TNF, IL-1 und IL-17 nicht direkt über den JAK/STAT-Signalweg wirken, scheinen JAK-Inhibitoren über eine Hemmung JAK-anhängiger Zytokine diese zu beeinflussen [49]. Insgesamt existieren 4 verschiedene JAKs, wobei Tofacitinib als pan-JAK-Inhibitor v. a. JAK3 und JAK1 und JAK2 blockiert. Tofacitinib (pan-JAK-Hemmer) und Upadacitinib (ein selektiver JAK-Hemmer) zeigten Wirksamkeit bei der PsA in placebokontrollierten Phase-III Studien bei der PSA. Weitere JAK-Inhibitoren befinden sich aktuell in der Entwicklung [52].
Apremilast als PDE-4-Inhibitor hemmt die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-23 und IL-17 [53]. Die Wirksamkeit in der PsA wurde in 4 placebokontrollierten Phase-III-Studien (Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy PALACE) gezeigt, eine Post-hoc-Analyse zeigte die Wirksamkeit auch hinsichtlich Enthesitis und Daktylitis [54]. Eine aktuelle Phase-IIIb-Studie konnte zudem einen frühen Therapieeffekt bereits nach 2 Wochen feststellen, welcher bis Woche 52 anhielt [55]. Obwohl aktuell keine Head-to-Head-Studien existieren, scheint Apremilast numerisch eine geringere Wirksamkeit als andere bDMARDs zu haben, jedoch ein besseres Sicherheitsprofil.
Ein weiterer Fokus aktueller Forschung liegt neben neuen Therapien auf Behandlungsstrategien schon zugelassener medikamentöser Therapien. Die beiden aktuellen Behandlungsempfehlungen von EULAR und GRAPPA sind zum Teil vage formuliert und unterscheiden sich außerdem in einigen Punkten. Dies liegt u.a. daran, dass Head-to-Head-Daten zur Wirksamkeit verschiedener bDMARD und sDMARD in der PsA entweder noch nicht vorhanden sind bzw. aufgrund ihrer Aktualität noch keine Berücksichtigung in den Stellungnahmen gefunden haben. Daher wird aufgrund von Langzeiterfahrungen häufig den TNF-Blockern der Vorzug gegeben. Bei Patienten mit ausgeprägter Hautmanifestation sprechen sich jedoch beide Empfehlungen für eine bevorzugte Blockade des Th17-Signalweges aus [1].
Auch seit Langem bekannte und eingesetzte Medikamente wie die csDMARDs werden kontinuierlich weiter untersucht. Der Einsatz dieser in der PsA erfolgte oft, nachdem deren Wirksamkeit bei RA-Patienten gezeigt worden war. Häufig sind diese DMARDs jedoch für die Indikation der PsA nur unzureichend untersucht. So konnte für Leflunomid als einziges DMARD die Effektivität im Vergleich zu Placebo gezeigt werden [58]. Für Methotrexat, nach EULAR-Therapieempfehlungen die Erstlinie einer DMARD-Therapie, existiert gar nur eine placebokontrollierte Studie, die keine signifikanten Unterschiede zeigen konnte [59]. In diversen Open-Label-Studien wurde jedoch die Effektivität von Methotrexat, gerade auch hinsichtlich Verlangsamung einer strukturellen Progression in der PsA, beschrieben [60]. Kürzlich wurden die Ergebnisse der SEAM-PsA-Studie veröffentlicht [61], welche zeigte, dass eine Kombination aus Methotrexat und einem TNF-Blocker (Etanercept) ähnliche Wirksamkeit wie eine TNF-Blocker-Monotherapie hat [62]. Sowohl Kombinationstherapie als auch TNF-Blocker-Monotherapie waren der Methotrexat-Monotherapie überlegen. Somit scheint die Fortführung der Methotrexat-Therapie beim Beginn der TNF-Therapie bei der PsA nicht nötig zu sein.
Interessant ist auch die Therapie besonderer Patientengruppen [63]. So existieren z. B. für Schwangere aktuell kaum Daten für eine Biologika-Therapie, da diese normalerweise von einer Studienteilnahme ausgeschlossen werden. Aufgrund des niedrigen bis vernachlässigbaren Überganges in die Plazenta kann Certolizumab Pegol bei klinischer Notwendigkeit auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden [64, 65]. Zu den anderen bDMARD (mit Ausnahme der TNF-Blocker ) existieren kaum Daten, sodass eine Anwendung in der Schwangerschaft nicht vorgesehen wird.