HOT – How to treat
Für die Therapie der axialen Spondyloarthritis existieren die 2019 aktualisierten gemeinsamen Behandlungsempfehlungen des American College for Rheumatology (ACR)/Spondylitis Association of America (SAA)/Spondyloarthritis Research and Treatment Network (SPARTAN) [38] sowie die 2016 überarbeiteten Empfehlungen von Assessment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) und European League Against Rheumatism (EULAR) [34]. Die amerikanischen und europäischen Empfehlungen ähneln sich hierbei in den grundlegenden Punkten und beinhalten neben TNF auch den IL-17-Signalweg als Target.
Treat-to-Target
Physiotherapie
Nichtsteroidale Antirheumatika
TNF-α-Inhibitoren
Interleukin-17(IL-17)-Inhibitoren
Neue Therapieansätze
Biosimilars
Treat-to-Target
Die EULAR-Behandlungsempfehlungen raten zu einer Treat-to-Target-Strategie, ohne jedoch ein genaues Target zu definieren. Die ACR Guidelines empfehlen keine Treat-to-Target-Strategie, da aktuell zu wenig Evidenz des Benefits einer solchen Strategie z. B. hinsichtlich einer zukünftigen röntgenologischen Progression existiere. Ferner wird befürchtet, dass die Fokussierung auf das Erreichen eines starren Targets (wie z. B. eines ASDAS unter 1,3) dazu führen könnte, dass die Therapie zu schnell gewechselt wird.
2017 wurde die Treat-to-Target-Empfehlung einer internationalen Taskforce aktualisiert [39]. Als zu erreichendes Target wird hier klinische Remission bzw. Krankheitsinaktivität von muskuloskelettalen und extraartikulären Manifestationen definiert, wobei dieses individuell und gemeinsam mit dem Patienten festgelegt werden sollte. Als Remission wird das Fehlen jeglicher Krankheitsaktivität in Klinik und Laboruntersuchungen gewertet. Alternativ könne auch das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität als Target einer erfolgreichen Therapie fungieren. Krankheitsaktivität sollte anhand validierter Instrumente auf der Basis von klinischen Symptomen und Akute-Phase-Proteinen beurteilt werden. Für die axSpA wird hier explizit der Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) empfohlen. Interessanterweise werden bildgebende Verfahren aufgrund der eingeschränkten Durchführbarkeit nicht als Target betrachtet, sollten jedoch nach den Empfehlungen bei Therapieentscheidungen mitberücksichtigt werden [39].
Physiotherapie
Als grundlegend empfehlen beide Fachgesellschaften zunächst die ausführliche Information und Schulung der Patienten, wobei dies in den EULAR Guidelines auch eine Aufklärung über die Schädlichkeit von Nikotinkonsum, gerade bei der axSpA, und den Rat, das Rauchen zu beenden, umfasst. Außerdem wird die Durchführung von regelmäßigen Rückenübungen zu Hause sowie Physiotherapie empfohlen, deren Nutzen bei der axSpA gut belegt ist [40, 41].
Intensives Training verbesserte nicht nur klinische Parameter wie ASDAS und BASDAI, sondern reduzierte auch das Serum-Calprotectin-Level [42]. Die amerikanischen Empfehlungen gehen hier ins Detail und bevorzugen aktive Physiotherapie gegenüber passiven Interventionen wie manuelle Therapien, Ultraschall oder Wärmeanwendungen. Außerdem sehen sie keine ausreichende Evidenz für Wassersport und favorisieren daher Gymnastik an Land.
Aktuelle Studien untersuchen die Implementierung neuerer Instrumente, wie z. B. Videos mit individualisierten Übungszusammenstellungen [43, 44] oder auch Patientenmonitoring über Fitnessarmbänder oder Schrittzähler [45]. Eine Pilotstudie konnte hier Schübe bei Patienten mit axSpA und auch rheumatoider Arthritis mittels Maschinenlernen aus den Daten von Schrittzählern erkennen [46].
Nichtsteroidale Antirheumatika
Als medikamentöse Therapie der axSpA werden zunächst nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) empfohlen [34, 47], die sowohl Inflammation als auch Schmerzen und Steifigkeit reduzieren. Hierbei scheinen klassische NSAR ähnlich effektiv wie COX-2-selektive zu sein [48], weshalb die Fachgesellschaften auch kein spezifisches NSAR empfehlen. Eine Metaanalyse zeigte jedoch eine höhere Effektivität von Etoricoxib in der Schmerzreduktion, verglichen mit anderen NSAR [49].
Unter Diskussion steht aktuell, ob eine kontinuierliche Behandlung mit NSAR gegenüber einem bedarfsadaptierten Regime Vorteile bietet, da widersprüchliche Daten u. a. für die Hemmung der röntgenologischen Progression existieren: Während für Celecoxib eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) eine geringere Progression bei kontinuierlicher versus bedarfsadaptierter Einnahme zeigen konnte [50], stellte eine neuere RCT diesen Effekt für Diclofenac nicht fest [51]. Ob dies an einer unterschiedlichen Wirksamkeit von Coxiben und konventionellen NSAR liegt, ist Gegenstand aktueller Forschung [52].
Gerade auch bei längerfristiger Anwendung sollten potenzielle Nebenwirkungen der NSAR berücksichtigt werden. Eine Metaanalyse bestätigte ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Therapie mit NSAR und Coxiben, mit Ausnahme von Naproxen [53], wobei die neuere PRECISION-Studie keine Unterschiede im kardiovaskulären Risikoprofil von Naproxen, Celecoxib und Ibuprofen feststellte [54]. Gastrointestinale Nebenwirkungen treten hingegen v. a. bei Hochrisikopatienten unter Coxiben seltener auf [55]. Für die axSpA liegen keine RCT vor, die die Risiken einer Langzeittherapie mit NSAR untersuchen. Studien legen sogar nahe, dass die erhöhte Mortalität unter AS-Patienten durch eine NSAR-Therapie gesenkt werden könne, wahrscheinlich über die Reduktion der systemischen Inflammation [56, 57]. Aufgrund einer Risiko-Wirkung-Abschätzung wird aktuell empfohlen, die NSAR-Einnahme bedarfsadaptiert den Symptomen der Patienten anzupassen [34].
TNF-α-Inhibitoren
Lässt sich auch mit zwei verschiedenen NSAR in Maximaldosis bzw. maximal verträglicher Dosierung in mindestens vier Wochen keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität erreichen, so wird der Beginn einer Biologika-Therapie empfohlen. Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, ist die gängige Praxis, zunächst einen Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-α-Blocker einzusetzen. TNF-Blocker haben seit ihrer Zulassung die Therapiemöglichkeiten zunächst der AS dramatisch verbessert und blieben über 15 Jahre die einzigen zugelassenen Biologika für diese Indikation. Aktuell sind fünf TNF-Inhibitoren auf dem Markt: Adalimumab [58], Certolizumab Pegol [59], Etanercept [60], Golimumab [61] und Infliximab [62]. Für Adalimumab, Etanercept sowie Infliximab sind neben dem Originalpräparat auch Biosimilar-Präparate verfügbar. Alle TNF-Blocker zeigen eine vergleichbare Wirksamkeit mit ASAS20-Antworten von rund 60 % und ASAS40-Antworten von 40–50 % nach 12–24 Wochen, reduzieren Entzündung sowohl in der MRT als auch das CRP und verbessern klinische Symptome [63, 64]. Das ASAS20- bzw. ASAS40-Kriterium gilt hierbei als erreicht, wenn in den einzelnen Domänen des Scores eine Verbesserung um mindestens 20 % bzw. 40 % erreicht wurde. Auch Patienten mit nr-axSpA und objektiven Zeichen von Entzündung zeigten in späteren Studien ein vergleichbares Ansprechen [65–68]. Bei nr-axSpA-Patienten mit normwertigem CRP und ohne entzündliche Veränderungen im MRT konnte hingegen kein Unterschied zwischen einer Therapie mit Adalimumab bzw. Golimumab und Placebo gefunden werden [65, 67], wohingegen eine Therapie mit Etanercept auch in dieser Subgruppe Effektivität zeigte [66].
Patienten mit nr-axSpA stehen in Europa und einigen anderen Ländern Biologika als therapeutische Option zur Verfügung. Bisher hat die European Medicines Agency (EMA) alle TNF-Inhibitoren mit Ausnahme von Infliximab auch für diese Indikation zugelassen. Voraussetzung ist hierfür jedoch, dass die nr-axSpA-Patienten objektive Entzündungszeichen – entweder eine aktive Osteitis im MRT oder erhöhtes CRP – zeigen. Die US Food and Drug Administration (FDA) hat hingegen bisher nur Certolizumab Pegol für die Behandlung der nr-axSpA zugelassen.
Ein Ansprechen auf eine Blockade mit TNF-Blockern lässt sich aktuell nicht voraussagen, allerdings sind das Vorhandensein einer erhöhten Entzündungsaktivität (erhöhtes CRP oder Knochenmarködem in der MRT), kürzere Symptomdauer und geringere funktionelle Einschränkungen mit einem Ansprechen assoziiert [69, 70]. Ob TNF-Inhibitoren in der Lage sind, die röntgenologische Progression zu hemmen, ist Gegenstand aktueller Forschung. Während die Nachbeobachtungen von Patienten aus den Phase-III-Studien über 2–4 Jahre keine Hemmung der röntgenologischen Progression zeigten [71–74], könnten eine frühe Anti-TNF-Therapie innerhalb von 10 Jahren nach Symptombeginn [75], eine Therapie über einen längeren Zeitraum [76, 77] und das Erreichen einer guten Kontrolle der Krankheitsaktivität [78] eine röntgenologische Progression verlangsamen.
Interleukin-17(IL-17)-Inhibitoren
Neben den TNF-Blockern sind aktuell (Stand August 2020) zwei monoklonale IL-17A-Antikörper, Secukinumab und Ixekizumab, als weitere Biologika-Therapie für die röntgenologische und nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis zugelassen.
In der Zulassungsstudie MEASURE 2 erreichten 68 % der Biologika-naiven Secukinumab-Patienten ein ASAS20- sowie 43 % ein ASAS40-Ansprechen, verglichen mit 31 % bzw. 18 % in der Placebogruppe [79]. Patienten, die zuvor nicht auf TNF-α-Blocker angesprochen bzw. die Anti-TNF-Therapie aus anderen Gründen abgesetzt hatten, zeigten ein insgesamt etwas schlechteres Ansprechen. Mittlerweile liegen für Secukinumab Wirksamkeitsdaten von bis zu 5 Jahren vor [80]. Auch für die nicht röntgenologische axSpA konnte eine Überlegenheit von Secukinumab gegenüber Placebo gezeigt werden: In der PREVENT-Studie (NCT02696031) erreichten 42 % der TNF-naiven Patienten nach 16 Wochen das ASAS40-Ansprechen.
Erste Analysen der röntgenologischen Progression unter Secukinumab im indirekten Vergleich mit früheren Daten zu den TNF-Blockern zeigten eher niedrige Progressionsraten [81]. Ob Secukinumab wirklich die Progression hemmen oder gar aufhalten kann, ist aktuell Gegenstand eines Head-to-Head-Trials im Vergleich mit einer TNF-Blockade (ClinicalTrials.gov ID: NCT03259074).
Ixekizumab, ein weiterer IL-17A-Antikörper, der aktuell auch für die Behandlung der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis zugelassen ist, zeigte in den Phase-III-Studien COAST-W [82] und COAST-V [83] eine Überlegenheit gegenüber Placebo in der ASAS40-Antwort nach 16 Wochen.
Biologika-naive Patienten zeigten eine ASAS40-Antwort von 52 % (Einnahme alle zwei Wochen) bzw. 48 % (monatliche Einnahme), verglichen mit einer ASAS40-Antwort von 36 % unter Adalimumab und 18 % unter Placebo [83]. Patienten, bei denen zuvor TNF-Blocker versagten, zeigten auch hier gegenüber naiven Patienten ein insgesamt schlechteres Ansprechen auf die Therapie. Bei Patienten mit nicht röntgenologischer axSpA erreichte Ixekizumab in der COASTX-Studie die primären und sekundären Endpunkte mit einem ASAS40-Ansprechen nach 16 Wochen von 40 % (Einnahme alle 2 Wochen) sowie 35 % (monatliche Einnahme) gegenüber 19 % in der Placebogruppe [84].
Bimekizumab – ein monoklonaler Antikörper gegen IL-17A und F – lieferte ebenfalls positive Ergebnisse in einer Phase-II-Studie bei der röntgenologischen axialen SpA. Aktuell laufen Studien der Phase III bei der axialen SpA.
Als weiterer IL-17A-Blocker wird BCD-085 (Netakimab) aktuell für die Indikation der axSpA untersucht. Hierbei zeigte Netakimab hohe Ansprechraten mit einem dosisabhängigen ASAS20 zwischen 73 % und 91 % bei jedoch auch einem ungewöhnlich hohen ASAS20-Ansprechen in der Placebogruppe von 43 % [85]. Bisher sind keine spezifischen Prädiktoren bekannt, die es ermöglichen würden, das Ansprechen eines axSpA-Patienten auf eine IL-17-Blockade, vielleicht auch im Gegensatz zu einer TNF-Blockade, vorherzusagen. Dies könnte gegebenenfalls in der Zukunft im Sinne einer personalisierten Medizin helfen, die optimale Behandlungsstrategie für den einzelnen Patienten zu finden.
Neue Therapieansätze
Klassische DMARDs sind in der axSpA nicht effektiv, mit der Ausnahme von Sulfasalazin für periphere Symptome [86–88]. Auch andere bDMARDs wie Abatacept [89], Rituximab [90] und Anti-IL-1 [91] sowie Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper (Tocilizumab [92], Sarilumab [93]) scheinen in der Therapie der axSpA keinen Stellenwert zu besitzen. Im Gegensatz zu anderen rheumatologischen Erkrankungen sind die medikamentösen Therapieoptionen daher aktuell auf NSAR, TNF- und IL-17-Blocker begrenzt, was die Notwendigkeit weiterer Medikamente untermauert.
Zunächst befinden sich diverse Medikationen, die auf verschiedene Art und Weise den IL-17-Signalweg beeinflussen, in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung. Das bereits für die Psoriasis zugelassene Brodalumab ist gegen den IL-17-Rezeptor A gerichtet und inhibiert hierdurch neben IL-17A auch die Effekte von IL-17C, -17E und -17F. Nach 4 Suiziden im Behandlungsarm wurden die Studien für die Indikation der axSpA zunächst gestoppt, aktuell aber in Japan fortgeführt [94]. Bimekizumab ist als dualer Inhibitor gegen IL-17A und -17F gerichtet und zeigte in einer ersten Dosisfindungsstudie eine Überlegenheit gegenüber Placebo [95].
Die Blockade des IL-12/-23-Signalweges scheint dahingegen keinen Stellenwert in der Therapie der axSpA zu haben. Kürzlich wurden drei Phase-III-Studien, welche Ustekinumab, als p40-Antikörper IL-12 und -23 inhibierend, in der axSpA untersuchten, gestoppt, da Ustekinumab gegenüber Placebo nicht überlegen war [96]. Auch Risankizumab als p19-Antikörper, welcher selektiv IL-23 blockiert, konnte den primären Endpunkt nicht erreichen [97]. Mit Tildrakizumab wird aktuell dennoch ein weiterer p19-Antikörper in einer Phase-III-Studie untersucht.
Eine weitere Therapieoption könnten die Januskinase(JAK)-Inhibitoren darstellen, welche als orale Medikation die intrazelluläre Signalübertragung von Zytokinrezeptoren beeinflussen und so in den IL-12- und -23-Signalweg eingreifen, aber indirekt auch Wirkung auf weitere Signalwege haben. Tofacitinib als pan-JAK-Inhibitor zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo in einer Phase-II-Studie [98]. Außerdem konnte bei einem Drittel der mit Tofacitinib über 12 Wochen behandelten Patienten eine Reduktion der spinalen Inflammation im MRT nachgewiesen werden [99]. Der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib war in der Phase-II/III-Studie SELECTAXIS mit einem ASAS40-Ansprechen von 52 % in Woche 14 überlegen gegenüber Placebo (26 %) [100]. Mit Filgotinib wird daneben ein weiterer selektiver JAK-1-Inhibitor untersucht, der in der Phase-II-Studie bei der röntgenologischen axialen SpA eine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigte [101].
Neben den JAK-Inhibitoren wurde der für die PsA und Psoriasis zugelassene Phosphodiesterase-4-Inhibitor Apremilast auch bei Patienten mit axSpA untersucht. PDE 4 vermittelt die Produktion von Zytokinen wie TNF-α, IL-23 und IL-17. Während eine Proof-of-Concept-Studie zunächst vielversprechende Ergebnisse zeigte [102], liegen nun erste Analysen einer großen multizentrischen Phase-III-Studie vor, die keine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen konnte (ClinicalTrials.gov ID: NCT01583374).
Biosimilars
Mit dem Auslaufen der Patente der Originalwirkstoffe, was in den letzten Jahren für die meisten TNF-Blocker der Fall war, wird der Markt für Biosimilars geöffnet, welche in zunehmender Anzahl angeboten werden. Da sich die Wirkstoffe jedoch, wenn auch minimal, unterscheiden, müssen Biosimilars einzeln zugelassen werden, auch wenn das Zulassungsverfahren vereinfacht ist. Bereits 2013 wurden die ersten zwei Biosimilars für die Indikation der axSpA für Infliximab von der EMA zugelassen [103, 104]. Aktuell sind Biosimilars für Infliximab, Etanercept und Adalimumab zugelassen, weitere werden in nächster Zeit erwartet [105].
Der Einsatz von Biosimilars senkt die Therapiekosten im Vergleich zum Originalpräparat. Ob und wie eine bestehende Therapie auf ein Biosimilar gewechselt werden sollte, ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Ein französisches Krankenhaus berichtete, dass alle Patienten, die von Infliximab auf ein Biosimilar gewechselt hatten, keine Veränderungen im Medikamentenlevel oder in objektiven Parametern zeigten, jedoch interessanterweise in den Patienten-reported Outcomes [106]. So zeigten axSpA-Patienten eine Verschlechterung des BASDAI nach dem Switch auf das Biosimilar. In Dänemark wurden nach nationalen Leitlinien ebenfalls zahlreiche Patienten auf ein Infliximab-Biosimilar gewechselt; hier zeigten die Patienten ein vergleichbares Ansprechen auf das Biosimilar, auch der BASDAI blieb stabil nach dem Switch [107].